2023-09
儿童用药掩味技术研究进展
口服给药方便安全、经济适用，且顺应性好，是目前最普遍的给药方式，一般也是首选的给药方式，但是许多药物具有不良口感，在临床上给患者带来了极大的不便。如何改善不良口感药物的适口性，是需要解决的问题。
儿童（尤其是低龄儿童）的吞咽功能不健全，难以吞服片剂、胶囊剂等常规制剂，较多服用溶液剂、混悬剂等液体制剂以及颗粒剂、微片[1]、口崩片、口溶膜[2]等口腔分散制剂[3-5]，2020年底国家药品监督管理局药品审评中心发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》[6]列举了给药途径/剂型与年龄的关系示例，并呈现了儿童口服给药剂型的选择决策树。儿童适宜剂型中的活性药物成分更容易与口腔中的味觉受体接触并引起不良口感，因此，儿童用药的掩味需求更加强烈。
如何掩味是儿童用药制剂设计的重要考量。掩味主要通过降低味蕾直接接触的药量（药物浓度）和（或）改变味蕾对苦味的敏感程度来实现[7]。传统掩味技术主要有：矫味剂掩味、芳香剂掩味、粉末包衣掩味、微球/微囊掩味、离子交换树脂掩味、环糊精包合掩味等。
传统掩味技术原理及技术优缺点[8]：
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传统掩味技术相应实施案例[8]：
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传统的掩味方法已日趋成熟，但仍有不足，所以不断有新型掩味技术出现。以下为近年来新型掩味技术：
1.热熔挤出
热熔挤出技术（hot-meltextrusion，HME）可达到增溶、掩味和提高稳定性的目的。HME是一种可用于工艺生产的技术，制备简单，自动化程度高，制备过程中无需溶剂，其独特的混合机理可使药物和载体达到分子水平的混合，被运用于制备多种药物剂型。此技术是将药物和辅料在适宜的温度下，通过螺杆的传送、混合和剪切的作用充分混合，使药物分散在辅料中，通过辅料对药物的包埋作用或药物和辅料分子间相互作用，降低药物和味蕾的接触概率而达到掩味的目的。Li等[9]采用HME，将Eudragit ® RL PO作为聚合物载体，制备了阿奇霉素固体分散体，通过HME既解决了阿奇霉素的苦味也改善了其低溶解度的问题。
传统的掩味技术大多在其适用药物类型方面有一定的限制，如离子交换树脂仅适用于水溶性、可解离的药物；环糊精仅适用于难溶性药物。与传统掩味技术相比，热熔挤出技术适用的药物范围更广，对水溶性和难溶性药物均能适用，而且运用了新的设备，即热熔挤出机，此设备可连续化操作、易于放大。在制备过程中未添加水或其他有机溶剂，该技术适用于对湿度敏感的药物且不需考虑溶剂残留问题；但这种技术不适用于热敏感药物、熔点或玻璃化转化温度（Tg）相差较大的药物和辅料。热熔挤出技术也面临着许多难题亟待解决：无定形的高分子在挤出过程中分子链呈伸展状态，但之后会在低于其Tg的环境中保存，使高分子材料有一定“老化”的过程，可能导致药物的溶出发生变化；在储存过程中药物自身也可能重结晶[10]。
2.熔融制粒
熔融制粒（melt granulation）可以直接得到掩味颗粒，无需包衣过程，可大大节省人力和物力，将药物及其他辅料混合后加热、搅拌、熔融，之后药物粉末会被黏结成颗粒状或团块状[11]，由于药物被包封于颗粒中，故而降低了与味蕾接触的药量，达到掩盖其不良味道的目的[12]。1990年代初，Appelegren等发明了多功能熔融制粒技术，采用该技术制得对乙酰氨基酚掩味颗粒，并进一步制成咀嚼片。Yajima等[13-14]以克拉霉素、单硬脂酸甘油酯和其他辅料用熔融制粒法制备了克拉霉素掩味颗粒。目前，熔融制粒掩味技术已受到较大关注，已成为近几年研究制剂掩味的重点。
熔融制粒是常用的掩味制粒方法，多使用低熔点的辅料，辅料熔融或软化后覆盖在药物表面。研究表明熔融制粒技术适合用于对热敏感的药物，选用低熔点的辅料如各种蜡类、硬脂酸、十八醇等为熔合剂，脂质辅料为黏合剂，制得颗粒的掩味效果明显提高[15]。在制粒过程中，可能存在2种状态，低熔点辅料与对热敏感的药物均融化，经搅拌后形成颗粒，或者低熔点的辅料熔化包裹在药物表面以达到掩味的效果，所存在的形式见图1中的形式A和B。
![熔融制粒技术掩味原理的示意[16].png](/upload/ueditor/20230922/202309221549223623.png "熔融制粒技术掩味原理的示意[16].png")
3.形成复合物
3.1药物插层蒙脱石复合物
蒙脱石（montmorillonite，MMT）是膨润土的主要成分，其具有2:1型的硅酸盐片层结构，即2层硅氧四面体夹1层铝氧八面体。由于二价镁离子和蒙脱石结构中的三价铝离子同型替换，而使蒙脱石表面带有负电荷。阳离子通过正负电荷相互作用与片层之间结合而使整个体系维持电荷平衡。由于蒙脱石特殊的带负电荷的层状结构使其具有较强的离子交换能力，阳离子药物可以插入蒙脱石的层间空隙内，从而避免直接接触味蕾而达到掩味的目的[17]。
Oh等[18]制备阿立哌唑-蒙脱石纳米复合物，为了进一步提高其掩味效果及药物溶解度，使用聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯（polyvinylacetal diethylaminoacetate，AEA）包覆复合物。中性pH条件下的体外溶出度试验表明，在前3 min内，AEA涂层的阿立哌唑-蒙脱石纳米复合物的药物释放量被显著抑制（<1%），表明该复合物可成功遮蔽阿立哌唑的不良气味。在pH 1.2模拟胃液中，AEA涂层复合物在3 min内基本不溶出，10 min内药物溶出达到80%，前2 h内的药物溶出为95%，因此该复合物既能掩盖阿立哌唑气味，又能显著提高其溶解度。
运用蒙脱石进行掩味具有材料安全，易于获得，成本低的优点，但是其载药量低，不适合于大剂量苦味药物及其他类型的药物；阳离子高分子能够通过置换作用加速药物释放，但是已报道的能够使药物快速释放的高分子材料只有食品添加剂AEA，选择范围小。
3.2直链淀粉包合物
在水中，玉米或大豆中所含的直链淀粉分子链能够自动形成螺旋状，其螺旋外表面分布着许多羟基，能够与水分子相互作用形成氢键而亲水，相反，其螺旋的内表面疏水。同环糊精相似，水难溶性药物通过疏水相互作用与直链淀粉形成包合物而载药，在肠道淀粉酶的作用下水解淀粉释放药物。药物被包合于螺旋结构中，降低了与味蕾接触的概率而起到掩味的效果。
Yang等[19]利用直链淀粉来包合布洛芬，所形成的包合物纳米粒粒径为30~80nm。此包合物掩味效果良好，在胃中稳定，而在小肠液中淀粉酶的作用下能够缓慢释放药物，8h累积释放约80%的药物，16h时释药完全。运用直链淀粉进行掩味，材料安全易得，且由于直链淀粉在胃中几乎不水解，药物不释放，而能减少药物对胃部的刺激。但此方法载药量低，不适用于水溶性苦味药物的掩味。
3.3介孔分子筛包合物
硅基介孔分子筛是一类具有2~50nm规则孔径的多孔无机固体材料。此类材料比表面积大，具有热稳定性和较好的机械性能，是近年来研究的热门材料。介孔分子筛的掩味机理是将药物吸附进内部空腔或孔道从而减少药物接触味蕾。介孔材料在生物制药领域得到良好应用是因为以下几点：（1）介孔可调节，容量大，可用来负载剂量较大的药物或生物活性物质；（2）比表面积大，利于吸附药物；（3）介孔有序分布，使药物的吸附和释放具备良好的重复性及均匀度；（4）材料表面含有大量硅羟基，因此可针对孔洞的内外表面进行化学修饰，从而达到对载药及药物释。
Wu等[20]将西替利嗪作为苦味模型药，使用水热法合成三种不同介孔分子筛材料（MCM-41、MCM-48和HMSS），采用浸渍法制备西替利嗪-介孔分子筛复合物，并通过X射线衍射、傅里叶红外光谱、氮物理吸附和热重分析等手段对其进行表征。通过人体口尝法评测介孔分子筛的掩味性能。结果表明MCM-41、MCM-48和HMSS均具有较大的西替利嗪负载能力，依次为25.12%、32.91%和50.00%。通过介孔分子筛对口腔黏膜和味蕾进行阻隔，可以有效降低西替利嗪的苦味，减少刺激。刘安琪[21]运用浸渍法将盐酸昂丹司琼载入到介孔分子筛MCM-41的孔道中形成包合物，最高载药量可达38%，并将包合物进一步制备成口崩片。体外溶出结果显示，在60s内药物溶出10%，介孔分子筛孔道中的药物分子能够避免与味蕾的直接接触而达到掩味的目的。
3.4硅酸镁铝吸附
硅酸镁铝是一种具有吸附药物能力的黏土材料，可通过吸附作用将药物嵌入硅酸镁铝空隙内，阻止药物与味蕾接触从而达到掩味效果。Kharb等[22]利用动态吸附法制备昂丹司琼（ONS）与硅酸镁铝吸附体系。其红外光谱分析表明硅酸镁铝的阳离子基与ONS的阳离子基相互作用或替换，X射线衍射表明所制备的体系结晶度较ONS低，证明二者存在分子间相互作用。Kharb认为ONS吸附于硅酸镁铝表面主要是由于静电相互作用和氢键作用，从而使ONS嵌入硅酸镁铝层间的空隙；在pH 6.8磷酸盐缓冲液中，ONS释放速率较低，从而达到药物苦味掩蔽，即药物于唾液pH中不释放，导致药物浓度低于苦味阈值。
4.苦味抑制剂
4.1苦味受体拮抗剂
苦味受体拮抗剂是指能够同药物竞争性地与苦味受体结合从而阻止苦味蛋白释放的物质。苦味受体拮抗剂通常是无味的，结构与相对应的苦味药物相似，因而能够与同种受体结合。
Pydi等[23]通过研究苦味受体T2R4的构效关系，发现脱落酸能够与T2R4结合而减少奎宁的苦味。由于拮抗剂与受体之间的作用机制尚未研究清楚，筛选药物相对应的苦味受体拮抗剂时只能通过经验和实验摸索。一种苦味受体拮抗剂仅能抑制一种或一类药物的苦味，因此应用范围有限。
4.2苦味传导抑制剂
与苦味受体拮抗剂仅能抑制一种或一类药物的苦味不同，苦味传导抑制剂是通过阻断苦味信号传导下游的通路而掩味，因此对多种苦味药物均有效。
与传统的矫味剂相比，苦味抑制剂掩味效果更好，而且低浓度下即可生效，因此十分适用于无法运用大量辅料进行掩味的口腔膜剂；但是许多苦味抑制剂的毒性和安全性尚未清楚，不能作为药用辅料运用，而且由于苦味抑制剂需先于药物与苦味受体结合，因此需在服药前服用而降低了用药顺应性。
总结
随着医药行业技术和设备水平的不断精进，在考察药物质量的同时，患者服药顺应性也逐渐成为重要指标，特别是对于儿童患者来说。传统的掩味方法的运用日趋成熟，新型掩味技术（如：热熔挤出技术、熔融制粒技术等）也不断出现。但是由于材料、设备及技术的限制，能够应用到实际生产的掩味技术非常少。许多不良味道药物的掩味特性评价指标体系和评价方法有待进一步完善和规范。各种不同的掩味方法有其优势和限制，在药物研发过程中，根据药物的性质选择合适的掩味方法才是关键。
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